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¿El gen APOL1 aumenta el riesgo de enfermedad renal en afroamericanos con diabetes?

Todo el mundo porta el gen de la apolipoproteína L1 (APOL1). Sin embargo, solo las personas con ascendencia africana heredan ciertas variantes genéticas.

Estas variantes pueden aumentar el riesgo de varias condiciones de salud, incluidas ciertas enfermedades renales. No hay evidencia de que aumenten el riesgo de enfermedad renal en personas afroamericanas con diabetes, conocida como enfermedad renal diabética. Sin embargo, pueden acelerar la progresión de la enfermedad renal.

Este artículo trata sobre la APOL1 Gene y su efecto en individuos afroamericanos con enfermedad renal. También revisa las últimas investigaciones sobre terapias dirigidas.

¿Qué es el gen APOL1?

APOL1 es uno de seis APOL Genes en el cromosoma 22. Todos heredan uno de cada padre. Durante la evolución, el gen se desarrolló para proteger a las personas contra los parásitos tripanosomas.

Los científicos identificaron dos APOL1 variantes de riesgo renal en 2010, que se conocen como G1 y G2. Estas variantes se desarrollaron en el África subsahariana para brindar protección adicional contra el parásito tripanosoma que causa la enfermedad del sueño africana. Por lo tanto, los científicos solo han identificado estas variantes en individuos con ascendencia africana.

Tener dos variantes de riesgo aumenta el riesgo de enfermedad renal. Un estimado 13% de los afroamericanos en los Estados Unidos tienen el genotipo de alto riesgo.

¿Cómo empeoran las variantes de APOL1 la enfermedad renal?

APOL1 Las variantes genéticas pueden causar daño a ciertas células en el riñón.

La tasa de enfermedad renal grave es mayor entre las personas de raza negra que entre la mayoría de los demás grupos étnicos y raciales. La investigación sugiere que estas variantes juegan un papel importante en esta disparidad, y representan casi 70% del exceso de riesgo de enfermedad renal en los afroamericanos.

La glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) es una enfermedad que implica la cicatrización de los riñones. Una variante de alto riesgo está presente en aproximadamente el 75 % de las personas negras con GEFS.

Enfermedad renal diabética y en etapa terminal

En los Estados Unidos, las personas negras no hispanas son casi el doble de probabilidades como blancos no hispanos a desarrollar diabetes tipo 2. Con el tiempo, esta enfermedad puede dañar los riñones. la primario La causa de la insuficiencia renal en los EE. UU. es la enfermedad renal en etapa terminal (ESKD, por sus siglas en inglés) asociada con la diabetes.

diabetes y APOL1– la enfermedad renal asociada es bastante común y un individuo puede desarrollarla de forma independiente. Las condiciones comparten la obesidad como factor de riesgo. Puede ser difícil determinar si la enfermedad renal está relacionada con la diabetes o APOL1.

Un artículo de investigación de 2021 describe la relación de APOL1 variantes de riesgo a la enfermedad renal diabética como «rompecabezas». APOL1 las variantes de riesgo no parecen aumentar la prevalencia de enfermedad renal diabética. Sin embargo, parecen acelerar la tasa de progresión.

La ESKD afecta a unas 750 000 personas en los EE. UU. y la incidencia es tres veces mayor entre los negros que entre los blancos. Alrededor del 50 % de las personas de raza negra con ESKD debido a la hipertensión son portadoras del genotipo de alto riesgo.

Vale la pena señalar dos hechos. Una es que sólo un número pequeño de las personas que portan las variantes de riesgo desarrollan ESKD. la otra es que no todos los casos de ESKD en los afroamericanos están asociados con el gen.

Estos hechos significan que es probable que existan otros factores de riesgo significativos.

Algunos otros factores que pueden contribuir a las disparidades en los resultados son:

  • Estatus socioeconómico
  • racismo y discriminación
  • Desconfianza de la comunidad médica.
  • falta de acceso a la atención médica debido a que no tiene seguro o es insuficiente

Las personas que tienen dos variantes de riesgo más enfermedad renal crónica pierden la función renal más rápido que aquellos que tienen sólo una o ninguna variante. También tiende a ocurrir a una edad temprana, generalmente antes de que una persona tenga 55 años.

No está claro exactamente cómo las variantes aceleran la progresión de la enfermedad.

APOL1 también se asocia con un disminución más rápida en la función renal en niños y adultos jóvenes. Esto es particularmente cierto para aquellos con:

  • enfermedades renales que afectan las pequeñas unidades de filtración del riñón llamadas glomérulos
  • anemia drepanocítica
  • VIH

Tratamientos dirigidos

Actualmente no existen terapias dirigidas APOL1 actividad relacionada con la enfermedad renal. Sin embargo, hay muchas investigaciones en curso en esta área, y los ensayos clínicos recientes son prometedores.

Por ejemplo, un ensayo de fase 1 evaluó la seguridad y tolerabilidad del oligonucleótido antisentido (AZD2373) contra APOL1. El estudio involucró a 48 hombres sanos de ascendencia africana. Terminó con suficientes datos para respaldar la dosificación propuesta en estudios futuros. Las reacciones en el lugar de la inyección limitaron la prueba de dosis más altas.

Un ensayo de fase 2 evaluó la eficacia y la seguridad de un inhibidor oral de molécula pequeña de la actividad de APOL1 (VX-147). El estudio involucró a 16 adultos, todos los cuales tenían GEFS asociada con APOL1. Los resultados fueron alentadores y los investigadores están reclutando para ensayos de fase 2/3.

Otro ensayo de fase 2 está programado para comenzar en junio de 2022. El objetivo es determinar si un inhibidor de la quinasa Janus (JAK) llamado baricitinib puede reducir la albúmina en la orina. La albúmina es una proteína que produce el hígado. La albúmina alta en la orina es una señal de que los riñones no están funcionando bien.

Los participantes del ensayo serán afroamericanos con APOL1– GFS asociada o ERC no diabética por hipertensión.

Otras áreas de investigación incluyen:

  • antagonistas del interferón
  • inhibidores directos de los canales de potasio
  • Inhibidores de la proteína cinasa activada por mitógeno

panorama

La ERC es una condición progresiva.

Actualmente, no existen terapias dirigidas para APOL1– Enfermedad renal asociada. Sin embargo, existen otros tratamientos que pueden ayudar a retrasar la progresión de la enfermedad. Vale la pena mencionar que no todos progresan a insuficiencia renal.

Para aquellos que experimentan insuficiencia renal, las opciones de tratamiento pueden incluir diálisis o un trasplante de riñón.

Resumen

Por supuesto APOL1 Las mutaciones genéticas pueden aumentar el riesgo de enfermedad renal. También pueden acelerar la progresión de la enfermedad. Solo las personas de ascendencia africana heredan estas variantes.

Los afroamericanos también tienen un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2. Con el tiempo, la diabetes puede dañar los riñones.

Las variantes de alto riesgo no necesariamente aumentan el riesgo de enfermedad renal en personas afroamericanas con diabetes, pero aceleran la progresión de la enfermedad.

Los investigadores no saben por qué algunos portadores de las variantes desarrollan enfermedad renal mientras que otros no. Varios factores ambientales, de estilo de vida y sociales pueden desempeñar un papel.

Actualmente, no existen terapias dirigidas para APOL1– Enfermedad renal asociada. Sin embargo, la investigación en curso sugiere que el cambio está en el horizonte.

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